據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年約有1500萬人發(fā)生中風事件，其中500萬人死亡，另有500萬人會留下永久性嚴重殘疾。當前用于缺血性中風的臨床療法限于快速溶栓或去除血管內血栓以恢復腦灌注，迫切需要開發(fā)新的神經保護方法，以作為主要手段快速腦再灌注的補充手段治療中風。

2020年7月1日，來自美國匹茲堡大學的研究人員在《ScienceAdvances》上發(fā)表了一項最新研究成果，其發(fā)現了一種新的可注射具有血腦屏障滲透性的神經保護治療肽TAT-DP-2，能夠減少梗塞面積并保護改善中風后的長期神經功能。

DOI:10.1126/sciadv.aaz8110

電壓門控鉀通道Kv2.1是已知的調節(jié)神經元凋亡的關鍵通道，其會在插入樹突狀細胞簇質膜后使神經元中的胞質鉀流失，導致細胞凋亡，其同源通道Kv2.2的羧基末端（CT）的過表達可通過破壞Kv2.1表面簇，抑制促凋亡鉀離子通道電流的增強，從而起到神經保護作用。

在這項研究中，研究人員鑒定了Kv2.2CT中介導Kv2.1脫簇和神經保護作用的DP-2關鍵序列并對其進行了驗證，發(fā)現隨之生成的具有細胞滲透性的轉錄反式激活因子（TAT）連接的DP-2（TAT-DP-2）化合物，能夠誘導Kv2.1表面簇的明顯分散，且可長達24小時。

由于囊泡相關膜蛋白相關蛋白A（VAPA）可將Kv2.1募集到簇中，研究人員檢測了DP-2與VAPA結合的能力，發(fā)現兩者之間不能結合。在評估TAT-DP-2是否能在體外破壞Kv2.1-VAPA的相互作用時，研究人員發(fā)現，該肽雖然不會直接結合VAPA，但其單獨可以有效破壞Kv2.1-VAPA的結合。

TAT-DP-2取代了皮質神經元中Kv2.1-VAPA的結合

研究人員利用雙電極電壓鉗實時監(jiān)測TAT-DP-2處理前后Kv2.1介導的鉀電流在時間上的變化，發(fā)現TAT-DP-2誘導的Kv2.1脫簇可通過破壞神經元的膜插入來有效抑制神經元中促凋亡鉀電流的增強。同時，通過體外測試發(fā)現TAT-DP-2在皮層神經元中具有保護神經的作用。

隨后，研究人員對小鼠進行TAT-DP-2的腹膜內注射，結果顯示該藥物可有效遞送至腦血管和腦實質，且能夠在體內有效介導Kv2.1表面簇的快速分散。

于是，研究人員使用產生高度可復制梗塞的缺血性腦卒中及單側大腦中動脈閉塞（MCAo）小鼠模型，進行MCAo治療及再灌注，在再灌注開始后1和6小時進行TAT-DP-2給藥處理，發(fā)現TAT-DP-2在小鼠體內具有強大的神經保護作用，不僅可以減少腦梗塞病變的大小，還可以在腦卒中的臨床模型中保留腦血管損傷后的長期神經功能。

小鼠腹腔注射TAT-DP-2可減少腦梗死體積

該報告的第一作者AnthonySchulien表示，“在臨床實踐中，沒有任何藥物能夠阻止中風后細胞死亡的發(fā)生，這些實驗為藥物靶向提供了一定的早期證據，我們希望有一天能將這些成果應用到臨床患者的治療中。”

參考資料：

[1] Targeted disruption of Kv2.1-VAPA association provides neuroprotection against ischemic stroke in mice by declustering Kv2.1 channels