來源：Wind，產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)，中泰證券研究所（2012 年中國市場規(guī)模對應(yīng)數(shù)據(jù)由于來源不同可能存在誤差）

 

　　雙特異性抗體（bispecific antibody， BsAb）是指含有兩種特異性抗原結(jié)合位點的人工抗體，可以同時與靶細(xì)胞和功能細(xì)胞進(jìn)行相互作用，介導(dǎo)一系列免疫反應(yīng)。根據(jù)雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)可以將其分為IgG類亞型和非IgG類亞型兩種，各類別下都具有多種不同的形式。其中又以IgG類亞型的三功能抗體（Triomab）和非IgG類亞型的雙特異性T細(xì)胞銜接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技術(shù)最為成熟，在治療效果、成藥穩(wěn)定性等方面表現(xiàn)優(yōu)異，目前在臨床進(jìn)展中最為靠前，兩者分別已有對應(yīng)產(chǎn)品上市：Trion Pharma公司的卡妥索單抗Catumaxomab（商品名Removab）和Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）。

 

 

　　與普通抗體相比，雙特異性抗體增加了一個特異性抗原結(jié)合位點，在治療方面有以下優(yōu)勢：（1）通常兩個抗原結(jié)合位點分別可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，將特定的免疫細(xì)胞通過重定向募集至腫瘤細(xì)胞周圍以增強(qiáng)對腫瘤的殺傷力；（2）可以同時阻斷兩種不同介質(zhì)通路而發(fā)揮獨特或重疊的功能，介導(dǎo)多種免疫信號通路從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性；（3）兩種不同的細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，相對而言可能潛在地增加結(jié)合特異性，降低脫靶等副作用。因此，雙特異性抗體在腫瘤免疫治療和炎癥治療中展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景。

 

　　在臨床應(yīng)用上，雙特異性抗體展現(xiàn)了成本低、治療效果好等顯著優(yōu)勢。以代表雙特異性抗體最先進(jìn)技術(shù)的BiTE為例，與傳統(tǒng)抗體相比在組織滲透率、殺傷腫瘤細(xì)胞效率、脫靶率和臨床適應(yīng)癥等指標(biāo)方面具有較強(qiáng)的競爭力，臨床應(yīng)用優(yōu)勢顯著。特別在使用劑量方面，由于其治療效果可以達(dá)到普通抗體的100～1000倍，使用劑量可以降低為原來的1/100，顯著降低藥物治療成本，拓展了市場空間。

 

　　技術(shù)改進(jìn)推進(jìn)上市零突破，未來臨床應(yīng)用具備無限可能。雙特異性抗體是一種新型的抗體制備技術(shù)，制備方法大致經(jīng)歷了以下三個階段：化學(xué)偶聯(lián)法、雜交瘤法和基因工程法。以雙特異性T細(xì)胞銜接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技術(shù)為代表的新一代雙特異性抗體在治療效果、成藥穩(wěn)定性、制備工藝等方面表現(xiàn)極為優(yōu)異，實現(xiàn)了雙特異性抗體在FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab在2014年年底已經(jīng)正式上市，針對費(fèi)城染色體陰性的前B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的治療，并且正在擴(kuò)展適應(yīng)癥范圍，目前針對卵巢癌、胃癌和上皮組織癌的臨床試驗已經(jīng)進(jìn)展到臨床Ⅱ期。此外，仍有10余個雙特異性抗體產(chǎn)品正在開展臨床試驗。

 

　　可以預(yù)見，未來10年將是雙特異性抗體發(fā)展的黃金時期，不斷上市的產(chǎn)品和持續(xù)證實的臨床效果將不斷吸引產(chǎn)業(yè)界和投資界的關(guān)注。

 

　　

來源：Drug Discovery Today，中泰證券研究所

 

 

　　Blinatumomab審查僅2月就獲批上市，遠(yuǎn)超F(xiàn)DA藥物平均審批周期。Blinatumomab是Amgen在2012年3月從Micromet公司獲得的一個BiTE技術(shù)的雙特異性抗體，當(dāng)時已進(jìn)入臨床Ⅲ期階段。2012年Amgen公布了其大規(guī)模Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果，2014年10月FDA接受Blinatumomab抗體生物制品許可申請（Biologics license Application， BLA）并授予2015年5月19日前的優(yōu)先審查資格，并且在2個月不到的2014年12月3日就批準(zhǔn)Blinatumomab上市，標(biāo)準(zhǔn)的兩個治療周期的定價達(dá)到17.8萬美元。Blinatumomab的臨床試驗過程和僅2個月的快速審批相當(dāng)于延長了該生物藥的專利保護(hù)時間，預(yù)計5億美元的銷售峰值和顯著提高的盈利周期對于生物藥企來說都是難以抗拒的誘惑，這將大大刺激雙特異性藥物領(lǐng)域研發(fā)熱情，加速行業(yè)發(fā)展。自2013年起雙特異性抗體臨床試驗出現(xiàn)了明顯增長，每年均保持在10個左右的新增數(shù)目，推動雙特異性抗體行業(yè)走入快通道。

 

　　2015年，F(xiàn)DA和EMA均已授予blinatumomab治療多種類型血液癌癥的孤兒藥地位及突破性療法認(rèn)定，包括急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、毛細(xì)胞白血病（HCL）、幼淋巴細(xì)胞白血?。≒LL）和惰性B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞白血病（MCL）。成熟的BiTE技術(shù)和有效的靶點選擇（CD19和CD3）使得Blinatumomab的適應(yīng)癥仍在不斷拓展。

 

 

　　在新型抗體藥物研發(fā)中，雙特異性抗體是目前最為令人矚目的方向，多個制藥公司投資研發(fā)雙特異性抗體藥物，臨床試驗不斷增加。筆者統(tǒng)計了截止2015年雙特異性抗體藥物的臨床項目發(fā)現(xiàn)，目前有25個在臨床試驗階段的雙特異性抗體，其中Catumaxomab和Blinatumomab已經(jīng)上市，另外包括已上市產(chǎn)品在內(nèi)的9個產(chǎn)品的12個適應(yīng)癥處于臨床Ⅱ期試驗狀態(tài)。

 

　　雙特異性抗體領(lǐng)域參與公司名單赫然包括安進(jìn)（Amgen）、羅氏（Roche）、阿斯利康、賽諾菲、強(qiáng)生和禮來（Eli Lilly）等制藥巨頭。2014年起，強(qiáng)生、羅氏、賽諾菲等公司通過收購創(chuàng)新型生物公司及產(chǎn)品管線和創(chuàng)新型公司合作不斷加碼雙特異性抗體領(lǐng)域，目前總投資額接近40億美元，充分表明制藥巨頭們看好雙特異性抗體領(lǐng)域的發(fā)展前景和潛在價值。

 

　　

來源：生物探索，中泰證券研究所

 

　　4、國內(nèi)：玩家少，市場大，未來廣

 

　　目前國內(nèi)雙特異性抗體領(lǐng)域仍處于萌發(fā)期，產(chǎn)品大多處于臨床前狀態(tài)。

 

　　雙特異性抗體是抗體藥物領(lǐng)域最新的一個概念，被視為治療腫瘤和癌癥的第二代抗體療法。最早大概出現(xiàn)在20世紀(jì)90年代，當(dāng)時國外已經(jīng)有學(xué)者開始研究具備兩個抗原結(jié)合位點的抗體，到2009年第一個雙特異性抗體Catumaxomab上市，中間經(jīng)歷了20年的發(fā)展歷程。而國內(nèi)的雙特異性抗體研發(fā)處于起步狀態(tài)，目前中國地區(qū)沒有查到登記的臨床試驗項目，只有少數(shù)產(chǎn)品處于臨床前研發(fā)狀態(tài)，雙特異性抗體在國內(nèi)仍屬于研發(fā)稀缺的品種。

 

　　目前進(jìn)行雙特異性抗體研發(fā)的國內(nèi)企業(yè)主要包括信達(dá)生物制藥有限公司、武漢友芝友生物制藥有限公司和博生吉醫(yī)藥科技有限公司以及麗珠集團(tuán)，它們的雙特異性抗體都處于臨床前研究狀態(tài)，上市公司參與極少。雙特異性抗體作為一種前瞻性的備選藥物，在技術(shù)上存在較大難點，研發(fā)投入周期長，大多都是創(chuàng)新型生物技術(shù)公司參與研發(fā)。而隨著技術(shù)的成熟和產(chǎn)品的上市，大型藥企參與競爭是必然的行業(yè)趨勢。從國外2014年起強(qiáng)生、羅氏、賽諾菲等制藥巨頭不斷加碼雙特異性抗體領(lǐng)域可以看到，國內(nèi)A股大型醫(yī)藥公司逐漸開始參與雙特異性抗體藥物研發(fā)將成為必然，未來3～5年內(nèi)國內(nèi)雙特異性抗體領(lǐng)域逐步開始發(fā)展是大概率事件。

 

 

　　CAR-T療法和雙特異性抗體都是腫瘤治療領(lǐng)域的新興方案，與傳統(tǒng)的化療和放療相比具備療效好、副作用低的顯著優(yōu)勢。而CAR-T療法在CRISPR的技術(shù)變革下迎來了行業(yè)發(fā)展的黃金時期，納斯達(dá)克上市公司不斷上漲的估值和不斷上升的投資額都向市場證明了其領(lǐng)域的前景。

 

　　筆者認(rèn)為，雙特異性抗體正是下一個腫瘤療法的風(fēng)口之一，巨頭高投入和產(chǎn)品技術(shù)的成熟也將推動行業(yè)進(jìn)入黃金時期。而在這樣的大背景下，國內(nèi)的雙特異性抗體領(lǐng)域存在巨大機(jī)會。